DNA損傷應(yīng)答又成禍?zhǔn)?/h1>
2012-07-13
[1999]
“在發(fā)達(dá)國家，慢性腎臟病的發(fā)病率在持續(xù)上升，而人們還不了解這一現(xiàn)象的原因。慢性腎臟病已經(jīng)成為影響健康的主要因素之一，”文章*作者，C.S. Mott兒童醫(yī)院兒科和人類遺傳學(xué)教授Friedhelm Hildebrandt說。
通過外顯子測(cè)序，Hildebrandt及其同事在斑馬魚疾病模型中研究了神纖維化和腎消耗病nephronophthisis，檢測(cè)到了慢性腎病CKD的一個(gè)新致病基因FAN1。研究人員在斑馬魚疾病模型中敲除fan1，引起DNA損傷應(yīng)答升高、凋亡現(xiàn)象和類似腎消耗癥的腎囊腫。
研究結(jié)果顯示，此前認(rèn)為與慢性腎病并不相關(guān)的DNA損傷應(yīng)答DDR其實(shí)也是該疾病的一個(gè)致病機(jī)制。“DNA損傷是各種化學(xué)物質(zhì)一起作用的結(jié)果，了解基因毒性物質(zhì)在慢性腎病中的作用可能很重要，”Hildebrandt說。
FAN1蛋白具有核酸酶活性，在范可尼貧血癥DNA損傷應(yīng)答DDR的通路中能對(duì)DNA鏈間交聯(lián)ICL進(jìn)行修復(fù)。研究人員發(fā)現(xiàn)FAN1（范可尼貧血相關(guān)核酸酶1）的突變會(huì)在慢性腎病患者中引發(fā)巨核間質(zhì)腎病KIN（karyomegalic interstitial nephritis）。
研究人員發(fā)現(xiàn)攜帶FAN1突變個(gè)體的細(xì)胞對(duì)ICL誘導(dǎo)劑絲裂霉素C敏感，但與范可尼貧血癥患者的細(xì)胞不同，這種細(xì)胞在二氧環(huán)丁烷處理后不會(huì)發(fā)生染色體斷裂或細(xì)胞周期阻滯。野生型FAN1細(xì)胞對(duì)ICL誘導(dǎo)劑不敏感，但cDNA攜帶FAN1突變的KIN患者細(xì)胞對(duì)ICL誘導(dǎo)劑敏感。研究人員在在斑馬魚中敲除fan1基因，導(dǎo)致DNA損傷應(yīng)答增加，引發(fā)了凋亡現(xiàn)象和腎囊腫。
“我們的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)環(huán)境中的基因毒性物質(zhì)敏感，和DNA修復(fù)不足，是腎纖維化和CKD的新致病機(jī)制，”Hildebrandt說。
2012-07-13
[1999]
“在發(fā)達(dá)國家，慢性腎臟病的發(fā)病率在持續(xù)上升，而人們還不了解這一現(xiàn)象的原因。慢性腎臟病已經(jīng)成為影響健康的主要因素之一，”文章*作者，C.S. Mott兒童醫(yī)院兒科和人類遺傳學(xué)教授Friedhelm Hildebrandt說。
通過外顯子測(cè)序，Hildebrandt及其同事在斑馬魚疾病模型中研究了神纖維化和腎消耗病nephronophthisis，檢測(cè)到了慢性腎病CKD的一個(gè)新致病基因FAN1。研究人員在斑馬魚疾病模型中敲除fan1，引起DNA損傷應(yīng)答升高、凋亡現(xiàn)象和類似腎消耗癥的腎囊腫。
研究結(jié)果顯示，此前認(rèn)為與慢性腎病并不相關(guān)的DNA損傷應(yīng)答DDR其實(shí)也是該疾病的一個(gè)致病機(jī)制。“DNA損傷是各種化學(xué)物質(zhì)一起作用的結(jié)果，了解基因毒性物質(zhì)在慢性腎病中的作用可能很重要，”Hildebrandt說。
FAN1蛋白具有核酸酶活性，在范可尼貧血癥DNA損傷應(yīng)答DDR的通路中能對(duì)DNA鏈間交聯(lián)ICL進(jìn)行修復(fù)。研究人員發(fā)現(xiàn)FAN1（范可尼貧血相關(guān)核酸酶1）的突變會(huì)在慢性腎病患者中引發(fā)巨核間質(zhì)腎病KIN（karyomegalic interstitial nephritis）。
研究人員發(fā)現(xiàn)攜帶FAN1突變個(gè)體的細(xì)胞對(duì)ICL誘導(dǎo)劑絲裂霉素C敏感，但與范可尼貧血癥患者的細(xì)胞不同，這種細(xì)胞在二氧環(huán)丁烷處理后不會(huì)發(fā)生染色體斷裂或細(xì)胞周期阻滯。野生型FAN1細(xì)胞對(duì)ICL誘導(dǎo)劑不敏感，但cDNA攜帶FAN1突變的KIN患者細(xì)胞對(duì)ICL誘導(dǎo)劑敏感。研究人員在在斑馬魚中敲除fan1基因，導(dǎo)致DNA損傷應(yīng)答增加，引發(fā)了凋亡現(xiàn)象和腎囊腫。
“我們的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)環(huán)境中的基因毒性物質(zhì)敏感，和DNA修復(fù)不足，是腎纖維化和CKD的新致病機(jī)制，”Hildebrandt說。
